Ginobili mängis profitasemel korvpalli 23 hooaega. Kodumaal karjääri alustanud argentiinlase läbimurre leidis aset Itaalias, esmalt Reggio Calabria ja seejärel Bologna Virtuse eest mängides. San Antonios kuulus Ginobili "Suurde kolmikusse" koos Tim Duncani ja Tony Parkeriga.

Ginobili on Spursiga tulnud neljal korral NBA meistriks. 2004. aastal krooniti ta koos Argentina koondisega üllatuslikult olümpiavõitjaks ning 2001. aastal võitis ta Euroliiga ja valiti finaalseeria vääruslikumaks mängijaks.